Se aprecia disfunción en la retina de una paciente con Glut 1

La universidad de Southwestern en Dallas y la universidad Lexington en Kentucky estudian la retina de una paciente con Glut 1.

 

La mayoría de los pacientes con síndrome de deficiencia de transportador de glucosa tipo 1 (GLUT1) (G1D) experimentan epilepsia anticonvulsivante-refractaria y desarrollo cognitivo y motor anormal.1El noventa por ciento de los pacientes con G1D tienen una mutación causal de pérdida de función en el gen SLC2A1; en los demás, la PET con fluorodeoxiglucosa cerebral (FDG) puede confirmar el diagnóstico.

La investigación de G1D se ha centrado en los aspectos cerebrales de la enfermedad, pero las manifestaciones extracerebrales son plausibles.1El ojo es un sustrato probable: el GLUT1 retiniano sostiene el transporte de glucosa ocular en función de su expresión en células de Müller, endoteliales vasculares y epiteliales pigmentarias. En particular, GLUT1 es un objetivo para los medicamentos para la retinopatía diabética.2,3 Describimos anormalidades retinianas en un paciente con G1D en el contexto más amplio de los mecanismos plausibles y las consecuencias de la pérdida de función o inhibición terapéutica de GLUT1 retiniana.

Reporte de un caso

Una mujer de 20 años con la forma epiléptica común de G1D informó una agudeza visual subnormal no corregible con gafas y albergó una variante patógena de novo SLC2A1 (c.1454C> T; P485L).1,4 4 La mutación introdujo un motivo de dileucina en GLUT1 asociado con el reclutamiento de clatrina y la internalización excesiva de la membrana celular GLUT1.5 5

Su agudeza visual era 20/40 (OD) y 20/30 (OS) sin otras anormalidades oculares obvias. La tomografía de coherencia óptica (OCT) reveló adelgazamiento de la retina en el polo posterior con respecto a la fóvea (figura 1, A y B) y ausencia de la banda de interdigitación periféricamente con moderado adelgazamiento de la capa de fotorreceptores (figura 1, C y D) La fuente de barrido OCT demostró un engrosamiento coroideo significativo (571 y 495 μm en la OD y OS, respectivamente; normal para la edad: ∼330–400 μm). La autofluorescencia del fondo de retina (FAF) demostró hiperautofluorescencia fuera de la fóvea y una hiperautofluorescencia inusual en la fóvea central (figura 1, E y F) La angiografía OCT (OCTA) mostró escasez de vasos perimaculares (figura 1, G y H)

Hubo correlatos funcionales con estos hallazgos, incluidos múltiples defectos de prueba de color D-15 Farnsworth en el eje protano bilateralmente y amplitudes de parpadeo de cono suprimidas con respuestas normales de electroretinografía del sistema de varillas (ERG) (figura e-1, links.lww.com/NXG/A276) Repetir las pruebas durante 1 año fue invariante.

Discusión

Nuestro paciente con G1D exhibió disfunción retiniana estructural y funcional. Los cambios en la retina fueron congruentes en todas las modalidades de imagen: el adelgazamiento de la retina observado en los mapas de grosor del color macular se correlacionó con la hiperautofluorescencia en FAF y con el área de densidad reducida de vasos en OCTA. Junto con la coroides engrosada y la disminución del parpadeo del cono, la interpretación más simple de nuestros hallazgos es la degeneración de fotorreceptores de inicio temprano.

En la retina, el transporte mediado por Glut1 ocurre a través de las células endoteliales capilares de la barrera retiniana sanguínea interna y el epitelio pigmentario de la retina (RPE). Esto implica que la mutación somática de novo de nuestro paciente (y por lo tanto uniformemente vascular y glial porque no hay razón para sospechar mosaicismo) ejerce consecuencias secundarias en las neuronas (que en gran medida carecen de GLUT1). Esto probablemente se deba al flujo reducido de glucosa (u otro mediador) a través de los tipos de células retinianas.

Los modestos cambios en la expresión de GLUT1 son funcionalmente relevantes: el aumento de GLUT1 renal tiene consecuencias perjudiciales en la nefropatía diabética.6 6 Por el contrario, los ARN pequeños de interferencia GLUT1 (siRNA) reducen la glucosa retiniana y mejoran la retinopatía diabética, que se acompaña de una menor amplitud de señal ERG y un adelgazamiento de la capa nuclear externa.3Esto es análogo a la disminución de la amplitud del parpadeo del cono de nuestro paciente y al grosor de la retina. Además, los ratones diabéticos exhiben una mayor expresión de RPE GLUT1 después de una exposición prolongada a hiperglucemia e hipoxia. La glucosa RPE elevada resultante se puede asociar con una secreción alterada del epitelio pigmentario (PEDF), lo que lleva a un factor de crecimiento endotelial vascular desequilibrado (VEGF) / PEDF y una neovascularización estimulada.3 Nuestro paciente exhibió una densidad capilar reducida, que puede reflejar la liberación alterada de VEGF / PEDF como en la retinopatía diabética.

Algunas terapias de retinopatía diabética se dirigen a GLUT1, incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, como el captopril. Esto ocurre, en parte, a través de la disminución de la glucosa retiniana después de la reducción del transporte de glucosa mediada por GLUT1 (a pesar de la expresión GLUT1 inalterada). El ARNip intraocular disminuye la expresión de GLUT1 en la barrera retiniana sanguínea interna de los ratones diabéticos con estreptozotocina y disminuye la glucosa retiniana.3Por último, la inhibición de GLUT1 por forskolina o genisteína en ratones diabéticos conduce a resultados similares. En todos estos contextos, la glucosa retiniana disminuye después del tratamiento, lo que sugiere que la inhibición de GLUT1 puede contrarrestar el resultado final de la retinopatía diabética multifactorial.

Sin embargo, la inhibición de GLUT1 puede ser perjudicial para las células fotorreceptoras y RPE. En ratones, la reducción de la glucosa RPE a través de la eliminación de GLUT1 da como resultado un acortamiento del segmento externo, muerte de células fotorreceptoras y activación de células de Müller. Esto subraya la importancia de la actividad GLUT1 casi constante en la retina.7 7 Nuestros hallazgos sugieren que estas observaciones experimentales probablemente sean relevantes en humanos, lo que sugiere que la inhibición terapéutica de GLUT1 puede provocar efectos no deseados.

Conclusiones

Nuestro caso demuestra la contribución de GLUT1 no neural a la actividad y visión de las células de la retina (incluido el fotorreceptor). Aunque las terapias de retinopatía diabética que inhiben GLUT1 son plausibles, esta inhibición puede ser perjudicial. Este caso también ilustra el valor de la evaluación retiniana en G1D y en aquellos que reciben terapias para la diabetes relacionadas con GLUT1.

Estudio de financiación

Con el apoyo de Glut1 Deficiency Foundation.

 

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